Ανέλαβε την προεδρία της κυβέρνησης η οποία προέκυψε από συνεργασία ΠΑΣΟΚ-ΝΔ-ΛΑΟΣ και συνέδεσε το όνομά του με το κούρεμα του PSI.

Υπήρξε διοικητής της Τράπεζας της Ελλάδος από το 1994 ως το 2002, και αντιπρόεδρος της Ευρωπαϊκής Κεντρικής Τράπεζας από το 2002 ως το 2010. Ανέλαβε διοικητής της ΤτΕ με προσωπική απόφαση του Ανδρέα Παπανδρέου. Η θητεία του συνδέθηκε με την είσοδο της Ελλάδας στην Οικονομική και Νομισματική Ένωση (ΟΝΕ) και την Ευρωζώνη.

Γεννήθηκε στην Αθήνα στις 11 Οκτωβρίου 1947, κατάγεται από τη Δεσφίνα Φωκίδας και αποφοίτησε από το Κολλέγιο Αθηνών. Σπούδασε φυσική στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Μασαχουσέτης (ΜΙΤ), απ' όπου αποφοίτησε το 1970, ολοκλήρωσε μεταπτυχιακές σπουδές ως ηλεκτρολόγος μηχανικός (1972) και πραγματοποίησε διδακτορικό στην οικονομολογία (1978). Παράλληλα εργάστηκε ως βοηθός ερευνών και ειδικός επιστήμων στο ΜΙΤ.

Το 1980 εργάστηκε ως οικονομολόγος στην Ομοσπονδιακή Τράπεζα της Βοστώνης. Το 1985 επέστρεψε στην Ελλάδα αναλαμβάνοντας οικονομικός σύμβουλος της Τράπεζας της Ελλάδος (1985 - 1993). Το 1993 διορίστηκε υποδιοικητής της Τράπεζας της Ελλάδος και τον επόμενο χρόνο διοικητής της Τράπεζας παραμένοντας μέχρι το 2002. Το ίδιο έτος ανέλαβε αντιπρόεδρος της Ευρωπαϊκής Κεντρικής Τράπεζας, θέση από την οποία αποχώρησε το 2010. Έχει διατελέσει μέλος του Συμβουλίου του Ευρωπαϊκού Νομισματικού Ιδρύματος (1994 - 1998), πρόεδρος της Υποεπιτροπής Νομισματικής Πολιτικής της Επιτροπής των Διοικητών των Κεντρικών Τραπεζών της Ευρωπαϊκής Κοινότητας (1993 - 1995) κ.α.

Παράλληλα με την επαγγελματική ακολούθησε και ακαδημαϊκή σταδιοδρομία. Την περίοδο 1975 - 1984 υπήρξε επίκουρος καθηγητής και στη συνέχεια αναπληρωτής καθηγητής στο Οικονομικό Τμήμα του Πανεπιστημίου Κολούμπια της Νέας Υόρκης, ενώ το 1988 εκλέχθηκε καθηγητής Οικονομικών Επιστημών στο Πανεπιστήμιο Αθηνών. Το 2006εξελέγη τακτικό μέλος της Ακαδημίας Αθηνών, ενώ το 2017 διατελεί πρόεδρος της.

Έχει δημοσιεύσει πολυάριθμα άρθρα για θέματα μακροοικονομικής θεωρίας, δομής και λειτουργίας των χρηματοπιστωτικών αγορών, νομισματικής ανάλυσης και πολιτικής, καθώς και για θέματα που αφορούν στην οικονομική απόδοση, τη χρηματοπιστωτική σταθερότητα και την οικονομική πολιτική της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Το 2010 τοποθετήθηκε άμισθος οικονομικός σύμβουλος του πρωθυπουργού Γεωργίου Παπανδρέου. Από τη θέση αυτή διαπραγματευόταν με το Διεθνές Νομισματικό Ταμείο, την Ευρωπαϊκή Κεντρική Τράπεζα και την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, για το δανεισμό της Ελλάδας, στα πλαίσια της κρίσης χρέους της χώρας. Την ίδια περίοδο δίδαξε ως επισκέπτης καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ Είναι μέλος της παγκόσμιας μη κυβερνητικής οργάνωσης Τριμερής Επιτροπή (Trilateral Commission).

Συμμετείχε επίσης στην Επιτροπή Εμπειρογνωμόνων υπό τον Άγγελο Αγγελόπουλο, το 1989-90 και στο Κέντρο Προγραμματισμού και Οικονομικών Ερευνών (ΚΕΠΕ) κατά τη δεκαετία του '80.

Το 1999 του απονεμήθηκε ο Ανώτερος Ταξιάρχης του Τάγματος της Τιμής από την Ελληνική Δημοκρατία.

Στις 10 Νοεμβρίου 2011, μετά από ένα έντονο παρασκήνιο διαβουλεύσεων, ο Λουκάς Παπαδήμος λαμβάνει  εντολή σχηματισμού κυβέρνησης από τον Πρόεδρο της Δημοκρατίας. Μετά τη συνάντησή του με τον Πρόεδρο της Δημοκρατίας Κάρολο Παπούλια και τους τρεις πολιτικούς αρχηγούς, Γιώργο Παπανδρέου, Αντώνη Σαμαρά και Γιώργο Καρατζαφέρη, ο Λουκάς Παπαδήμος έκανε τις πρώτες του δηλώσεις έξω από το Προεδρικό Μέγαρο, όπου κάλεσε τον ελληνικό λαό σε συστράτευση για την αντιμετώπιση της κρίσης χρέους.

Στις 11 Νοεμβρίου 2011 ο Λουκάς Παπαδήμος ορκίστηκε πρωθυπουργός της μεταβατικής κυβέρνησης, με αντιπροέδρους τους Θεόδωρο Πάγκαλο και Ευάγγελο Βενιζέλο, ενώ στο κυβερνητικό σχήμα προστέθηκαν εκτός αρκετών υπουργών της προηγούμενης κυβέρνησης και στελέχη των κοινοβουλευτικών κομμάτων της Νέας Δημοκρατίας και του ΛΑΟΣ.

Στις 16 Νοεμβρίου 2011 η κυβέρνηση έλαβε ψήφο εμπιστοσύνης από τη Βουλή με 255 ψήφους υπέρ και 38 κατά. Ο ίδιος αρνήθηκε την πρωθυπουργική αποζημίωσή του.

Στις 7 Μαΐου 2012, την επομένη των βουλευτικών εκλογών, ο Λουκάς Παπαδήμος έθεσε στη διάθεση του Προέδρου της Δημοκρατίας την παραίτηση της κυβέρνησής του, η οποία συνέχισε να ασκεί τα καθήκοντά της μέχρι το διορισμό της νέας. Στις 16 Μαΐου 2012 απαλλάχθηκε των καθηκόντων του εν όψει του διορισμού ως Πρωθυπουργού του Προέδρου του Συμβουλίου της Επικρατείας Παναγιώτη Πικραμμένου.